يشرفنا العمل مع فرق استثنائية من الطراز العالمي من مختلف أنحاء العالم. كلّفنا بإجراء دراسة معمقة عن الحالة، وبحثنا تكامل البروتينات، ودرسنا تحرير الجينات وإسكاتها. وينصب تركيزنا الحالي على مشروع طموح يتمحور حول العلاج باستبدال الجينات وتطوير الأدوية.

إرساء الأساس لعلاجات NKX6-2

المشروع 1 | 2022 – مستمر

على مدى السنوات الثلاث الماضية، أجرى باحثون في معهد UCL لطب الأعصاب، بقيادة Dr. Viorica Chelban و Professor Henry Houlden، دراسات رائدة حول الرنح التشنجي وحثل المادة البيضاء المرتبطين بـ NKX6-2. ركّز هذا المشروع على فهم الحالة بشكل أعمق، وتحديد مؤشرات قابلة للقياس للمرض، واتخاذ الخطوات الأولى نحو علاجات محتملة قائمة على الجينات. 


كان للمشروع ثلاثة أهداف رئيسية:


  • فهم المرض بشكل أفضل من خلال تحديد مزيد من الأشخاص حول العالم ممن لديهم طفرات في NKX6-2، ودراسة كيفية تغير الحالة بمرور الوقت. 
  • تحديد «المؤشرات الحيوية» — أي علامات قابلة للقياس للمرض — التي تساعد على متابعة تطور المرض والتحقق من فاعلية العلاجات المستقبلية. وشمل ذلك اختبار مؤشرات معروفة مثل NfL (السلسلة الخفيفة للخيوط العصبية، وهي مؤشر على تلف الخلايا العصبية وتطور المرض)، إلى جانب تطوير اختبار جديد مخصص لبروتين NKX6-2.
  • استكشاف إمكانات العلاج الجيني في المختبر، باستخدام خلايا مأخوذة من المرضى لاختبار ما إذا كان إدخال نسخة سليمة من الجين قد يعيد مستويات البروتين إلى طبيعتها. 


ما حققه المشروع: 


  • أنشأنا شبكة تعاون دولية وقاعدة بيانات لمرضى NKX6-2. 
  • استقطبوا ودرسوا أكثر من 20 مريضًا بـ NKX6-2 في أنحاء أوروبا والشرق الأوسط وآسيا.
  • تطوير اختبارات جديدة للمؤشرات الحيوية والتحقق من دقتها، بما في ذلك اختبار محدد لبروتين NKX6-2. 
  • استكمال التجارب الأولية التي أظهرت أن نقل الجينات إلى خلايا المرضى قد يعيد وظيفة البروتين.
  • قدّموا بيانات سريرية قيّمة وبيانات التصوير بالرنين المغناطيسي (الذي يُظهر التغيرات في بنية الدماغ) والمؤشرات الحيوية لدعم الأبحاث المستقبلية وتطوير العلاجات.


يمثل هذا العمل خطوة أولى مهمة؛ فقد أرسى الأساس للتجارب السريرية المستقبلية، وعمّق فهمنا لكيفية تطور المرض، وفتح الباب أمام علاجات محتملة قائمة على الجينات. وتقرّب هذه الجهود مجتمع NKX6-2 العالمي من إمكانية توفير علاجات فعالة تغيّر مسار المرض لنحو 500 إلى 1,000 مريض حول العالم.

العلاج بتحرير Prime لجين NKX6-2

المشروع 2 | 2022 – 2024

مُنح مشروع ثانٍ إلى الأستاذ Jacques P. Tremblay في جامعة لافال في كندا لاستكشاف نهج جديد كليًا: التحرير الأولي (Prime Editing)، وهي تقنية متقدمة لتحرير الجينات قائمة على CRISPR/Cas9. ويملك فريقه سجلًا حافلًا بتطبيق تقنيات مماثلة على أمراض وراثية أخرى، بما فيها الحثل العضلي الدوشيني ورنح فريدريخ، ما يجعل مختبره مؤهلًا تمامًا لهذا المشروع.


يركّز هذا المشروع على طفرة محددة في NKX6-2 (c. 121 A>T) تسبب الترنح التشنجي من النوع الثامن (Spastic Ataxia-8)، وهو اعتلال نادر للمادة البيضاء. يُعدّ NKX6-2 ضروريًا لنضج الخلايا قليلة التغصّن، وهي خلايا الدماغ المسؤولة عن إنتاج الميالين، الغلاف الواقي المحيط بالألياف العصبية. وكان الهدف النهائي من هذا البحث دراسة إمكانية تصحيح هذه الطفرة للوقاية من أعراض المرض أو عكس مسارها، بدءًا بالدراسات المخبرية الأولية والتقدم لاحقًا نحو علاج محتمل للمرضى.


أهداف البحث:

  • اختبار تحرير Prime في خلايا المريض والخلايا المستنبتة في المختبر (in vitro).
  • استكشاف طرق إيصال العلاج إلى خلايا الدماغ، مثل النواقل الفيروسية والجسيمات النانوية.


يمثل استهداف الخلايا قليلة التغصّن باستخدام هذه التقنية تحديات كبيرة في الوقت الراهن. لكن مع استمرار التقدم في فهم العلوم وتقنيات تحرير الجينات، قد يصبح تحرير Prime نهجًا علاجيًا دقيقًا ومخصصًا للأشخاص المصابين بالرنح التشنجي من النوع 8 المرتبط بجين NKX6-2.

استعادة وظيفة NKX6-2: دراسة لإثبات المفهوم

المشروع 3 | 2024 – 2025 

يستكشف هذا المشروع، بقيادة الدكتور Federico Herrera في البرتغال، فكرة مبتكرة: هل يمكن لاستكمال البروتين أن يعيد وظيفة NKX6-2؟ استكمال البروتين استراتيجية يحاول فيها العلماء تزويد الخلية بجزء وظيفي من البروتين ليحل محل الجزء المفقود أو المعطوب، أو «ينقذ» وظيفته. ومن الناحية النظرية، يمكن لجزء البروتين المضاف أن يرتبط بالبروتين المعيب أو المبتور أو يتفاعل معه، فيستعيد بعض وظائفه الطبيعية أو كلها. وقد اختُبر هذا النهج الفريد في حالات أخرى، منها الحثل العضلي، لكنه لم يُطبّق بعد على NKX6-2.


على الرغم من ابتكار هذه الفكرة، أشار المراجعون الخبراء إلى أنها تواجه تحديات عديدة. فلم يتضح بعد ما إذا كان استكمال البروتين سينجح في حالة NKX6-2، كما توجد فجوات كبيرة في النماذج التجريبية والمؤشرات الحيوية. ورغم ابتكار المفهوم، رأى المراجعون أن احتمال أن يؤدي إلى علاج للرنح التشنجي من النوع 8 المرتبط بجين NKX6-2 ضئيل جدًا في الوقت الراهن، وأن قيمته تكمن في تعزيز المعرفة العلمية الأساسية أكثر من تطوير علاج فوري.

تقييم تقنية قليل النوكليوتيدات المضادة للمعنى (ASO) – إسكات الجينات

المشروع 4 | 2025

بالتعاون مع n-Lorem Foundation (www.nlorem.org) 


للتعبير عن جين مثل NKX6-2، يُنسخ الحمض النووي داخل الخلية إلى الحمض النووي الريبي الرسول (mRNA)، الذي تستطيع الخلية قراءته وترجمته إلى بروتين فعّال. وفي الاضطرابات الوراثية، يتغير تسلسل الحمض النووي، ما يؤدي إلى تغيّر الحمض النووي الريبي الرسول وإنتاج بروتين معطوب. والنوكليوتيدات قليلة التعدد المضادة للاتجاه (ASOs) جزيئات صغيرة من الحمض النووي أو الحمض النووي الريبي، تُصمَّم للتفاعل مع تسلسلات محددة من الحمض النووي الريبي الرسول لعلاج الاضطرابات الوراثية. ويمكن لهذا التفاعل أن يحلّل الحمض النووي الريبي الرسول لمنع تكوين البروتين، أو أن يعدّل معالجته (المعروفة باسم التضفير) لتصحيح البروتين الناتج.


مؤسسة n-Lorem Foundation منظمة غير ربحية متخصصة في تطوير تقنية ASO المخصصة للمرضى المصابين بأمراض نادرة للغاية. وقد قيّم فريق الخبراء لديها الأساس الجيني للاضطراب المرتبط بـ NKX6-2، ووجد للأسف أن تقنية ASO غير مناسبة لهذا المرض. ينجم الاضطراب المرتبط بـ NKX6-2 عن متغيرات جينية تؤدي إلى فقدان الوظيفة، وتعطل وظيفة NKX6-2 المعتادة في الارتباط بالحمض النووي. وتؤدي المتغيرات الأكثر شيوعًا إلى ظهور إشارات «توقف» مبكرة تسبب التحلل السريع للرنا المرسال (mRNA) الخاص بـ NKX6-2. وبذلك لا يتوفر رنا مرسال يمكن لجزيئات ASO المحتملة التفاعل معه، ما يحد من الإمكانات العلاجية لهذا النهج. أما في حالة متغيرات أخرى، فيستمر إنتاج الرنا المرسال والبروتين، لكن البروتين يكون غير وظيفي. ولا يمكن تصحيح هذه التغيرات الجينية بتعديل التضفير، ولذلك لن تتمكن تقنية ASO من استعادة وظيفة البروتين.

تطوير علاج دوائي باستبدال جين NKX6-2

المشروع 5 | 2025 – مستمر

بدأ في سبتمبر 2025 مشروع بحثي جديد يمتد لعامين، بقيادة د. ستيفن غراي و د. شين تشن من مركز ساوثويسترن الطبي بجامعة تكساس. ويُعدّ الفريق من الخبراء المعروفين عالميًا في تطوير علاجات مبتكرة للأطفال المصابين بأمراض نادرة أحادية الجين تؤثر في الجهاز العصبي. وسيعمل الفريق على تطوير نهج للعلاج الجيني لإيصال نسخة سليمة من جين NKX6-2 مباشرةً إلى الخلايا قليلة التغصّن في الدماغ.


سيشمل هذا العمل:

  • تصميم واختبار علاج جديد لاستبدال جين NKX6-2 ونظام لإيصاله.
  • دراسة سمات المرض وتوصيفها في نموذج فأر معطّل فيه جين NKX6-2.
  • اختبار سلامة العلاج على فئران سليمة. 
  • استخدم نموذج الفأر NKX6-2 لاختبار ما إذا كان العلاج الجيني قادراً على تحسين الأعراض عند إعطائه في مرحلة مبكرة أو لاحقة من المرض.


إذا نجح هذا البحث، فقد يمهّد الطريق لأول تجربة علاج جيني على الإطلاق للمرضى المصابين بـ NKX6-2. ورغم أن العمل لا يزال في مراحله المبكرة، فإنه يمثل خطوة تبعث على الأمل نحو علاج مستقبلي لهذه الحالة النادرة للغاية.