Nous avons le privilège de collaborer avec des équipes exceptionnelles, de renommée internationale, aux quatre coins du monde. Nous avons commandé une étude approfondie de la maladie, étudié la complémentation protéique et envisagé l’édition et l’inactivation des gènes. Nous nous concentrons actuellement sur un projet ambitieux axé sur la thérapie de remplacement génique et le développement de médicaments.

Poser les bases des thérapies ciblant NKX6-2

Projet 1 | 2022 – En cours

Au cours des trois dernières années, des chercheurs de l’UCL Institute of Neurology, sous la direction du Dr. Viorica Chelban et du Professor Henry Houlden, ont mené des études pionnières sur l’ataxie spastique et la leucodystrophie liées à NKX6-2. Ce projet visait à mieux comprendre la maladie, à identifier des marqueurs mesurables et à faire les premiers pas vers de potentielles thérapies géniques.


Le projet avait trois objectifs principaux :


  • Mieux comprendre la maladie en identifiant davantage de personnes atteintes de mutations NKX6-2 dans le monde et en étudiant l’évolution de leur état au fil du temps.
  • Identifier des « biomarqueurs » – des signes mesurables de la maladie – permettant de suivre son évolution et de vérifier l’efficacité des futurs traitements. Cela comprenait l’analyse de marqueurs connus comme le NfL (chaîne légère des neurofilaments, un marqueur des lésions des cellules nerveuses et de l’évolution de la maladie), ainsi que le développement d’un tout nouveau test spécifique à la protéine NKX6-2. 
  • Étudier le potentiel de la thérapie génique en laboratoire, à l’aide de cellules dérivées de patients, afin de vérifier si l’apport d’une copie saine du gène peut rétablir les niveaux de protéines. 


Résultats du projet :


  • Création d’un réseau international de collaboration et d’une base de données sur les patients atteints de troubles liés à NKX6-2. 
  • Recrutement et étude de plus de 20 patients atteints d’une maladie liée à NKX6-2 en Europe, au Moyen-Orient et en Asie. 
  • Mise au point et validation de nouveaux tests de biomarqueurs, dont un test spécifique de la protéine NKX6-2.
  • A réalisé des expériences préliminaires montrant que le transfert génique dans les cellules de patients pourrait restaurer la fonction de la protéine. 
  • Partage de données cliniques, d’IRM (qui révèle des changements dans la structure du cerveau) et de biomarqueurs précieux pour soutenir la recherche et la mise au point de traitements.


Ce travail constitue une première étape importante. Il a jeté les bases de futurs essais cliniques, approfondi notre compréhension de l’évolution de la maladie et ouvert la voie à d’éventuelles thérapies géniques. Grâce à ces efforts, la communauté mondiale concernée par NKX6-2 se rapproche de la possibilité de traitements efficaces capables de modifier l’évolution de la maladie, pour les 500 à 1 000 patients estimés dans le monde.

Thérapie par Prime Editing de NKX6-2 

Projet 2 | 2022 – 2024

Un deuxième projet a été attribué au professeur Jacques P. Tremblay, à l’Université Laval, au Canada, pour explorer une toute nouvelle approche : le Prime Editing, une technologie de pointe d’édition génétique fondée sur CRISPR/Cas9. Son équipe possède une solide expérience dans l’application de techniques similaires à d’autres maladies génétiques, notamment la dystrophie musculaire de Duchenne et l’ataxie de Friedreich, ce qui fait de son laboratoire un partenaire tout indiqué pour ce projet. 


Ce projet porte sur une mutation précise de NKX6-2 (c. 121 A>T) qui provoque l’ataxie spastique de type 8, une leucodystrophie rare. NKX6-2 est essentiel à la maturation des oligodendrocytes, les cellules cérébrales responsables de la production de la myéline, la gaine protectrice qui entoure les fibres nerveuses. L’objectif ultime de cette recherche était de déterminer si la correction de cette mutation pouvait prévenir ou inverser les symptômes de la maladie, en commençant par des études préliminaires en laboratoire, puis en progressant vers un éventuel traitement des patients. 


Objectifs de la recherche : 

  • Tester le Prime editing sur des cellules de patients et des cellules cultivées en laboratoire (in vitro). 
  • Étudier des méthodes d’administration, comme les vecteurs viraux et les nanoparticules, pour acheminer le traitement dans les cellules cérébrales.


Le ciblage des oligodendrocytes à l’aide de cette technologie présente actuellement des difficultés importantes. Toutefois, à mesure que les connaissances scientifiques et les technologies d’édition génétique progressent, le Prime editing pourrait devenir une approche thérapeutique précise et personnalisée pour les personnes atteintes d’ataxie spastique de type 8 liée à NKX6-2.

Rétablir la fonction de NKX6-2 : étude de validation de principe  

Projet 3 | 2024 – 2025 

Ce projet, dirigé par le Dr Federico Herrera, au Portugal, explore une idée novatrice : la complémentation protéique pourrait-elle restaurer la fonction de NKX6-2 ? La complémentation protéique est une stratégie qui consiste à fournir une partie fonctionnelle d’une protéine pour remplacer ou « réparer » la partie manquante ou défectueuse. En théorie, le fragment de protéine ajouté pourrait se lier à la protéine défectueuse (ou tronquée), ou interagir avec elle, afin de restaurer une partie ou la totalité de sa fonction normale. Cette approche novatrice a été mise à l’essai dans d’autres maladies, notamment la dystrophie musculaire, mais n’a pas encore été appliquée à NKX6-2. 


Bien que cette idée soit novatrice, les évaluateurs experts ont relevé de nombreux défis. On ne sait pas encore si la complémentation protéique fonctionnera pour NKX6-2, et les modèles expérimentaux ainsi que les biomarqueurs présentent d’importantes lacunes. Malgré le caractère innovant du concept, les évaluateurs estiment qu’il est actuellement très peu probable qu’il aboutisse à un traitement de l’ataxie spastique de type 8 liée à NKX6-2. Son intérêt résiderait davantage dans l’avancement des connaissances scientifiques fondamentales que dans le développement immédiat d’un traitement.

Évaluation de la technologie des oligonucléotides antisens (ASO) – inhibition génique

Projet 4 | 2025

En collaboration avec n-Lorem Foundation (www.nlorem.org) 


Pour exprimer un gène comme NKX6-2, l’ADN présent dans une cellule est transcrit (copié) en ARN messager (ARNm), que la cellule peut ensuite lire et traduire en une protéine fonctionnelle. Dans le cas des maladies génétiques, la séquence d’ADN est altérée, ce qui entraîne une modification de l’ARNm et la production d’une protéine dysfonctionnelle. Les oligonucléotides antisens (ASO) sont de petites molécules d’ADN ou d’ARN conçues pour interagir avec des séquences spécifiques d’ARNm afin de traiter les maladies génétiques. Cette interaction peut dégrader l’ARNm pour empêcher la production de la protéine, ou modifier le traitement de l’ARNm (appelé épissage) afin de corriger la protéine produite. 


La n-Lorem Foundation est un organisme à but non lucratif spécialisé dans le développement de technologies ASO personnalisées pour les patients atteints de maladies extrêmement rares. Son équipe d’experts a évalué les mécanismes génétiques à l’origine du trouble lié à NKX6-2 et a malheureusement conclu que la technologie ASO ne convient pas à cette maladie. Le trouble lié à NKX6-2 est causé par des variants génétiques entraînant une perte de fonction, qui perturbent la fonction habituelle de liaison à l’ADN de NKX6-2. Les variants les plus fréquents provoquent l’apparition précoce de signaux « stop », entraînant la dégradation rapide de l’ARNm de NKX6-2. Il n’y a donc pas d’ARNm disponible auquel d’éventuels ASO pourraient se lier, ce qui limite le potentiel thérapeutique de cette approche. Pour d’autres variants, l’ARNm et la protéine sont néanmoins produits, mais la protéine est non fonctionnelle. Ces modifications génétiques ne peuvent pas être corrigées par des modifications de l’épissage ; la technologie ASO ne pourra donc pas rétablir la fonction de la protéine.

Développement d’un traitement par remplacement du gène NKX6-2

Projet 5 | 2025 – En cours

Un nouveau projet de recherche de deux ans a débuté en septembre 2025. Il est dirigé par Dr. Steven Gray et Dr. Xin Chen de University of Texas Southwestern Medical Center. L’équipe compte des experts de renommée mondiale dans le développement de nouveaux traitements pour les enfants atteints de maladies monogéniques rares touchant le système nerveux. Elle mettra au point une approche de thérapie génique visant à acheminer une copie fonctionnelle du gène NKX6-2 directement vers les oligodendrocytes du cerveau. 


Ces travaux comprendront : 

  • Conception et évaluation d’une nouvelle thérapie de remplacement du gène NKX6-2 et de son système d’administration. 
  • Étude et caractérisation des manifestations de la maladie dans un modèle murin knockout de NKX6-2. 
  • Évaluer l’innocuité du traitement chez des souris saines.
  • Utiliser le modèle murin NKX6-2 pour vérifier si la thérapie génique peut atténuer les symptômes lorsqu’elle est administrée tôt ou plus tard au cours de la maladie.


Si ces recherches aboutissent, elles pourraient ouvrir la voie au tout premier essai de thérapie génique chez des patients atteints de troubles liés à NKX6-2. Bien qu’elle en soit encore à ses débuts, cette recherche représente une avancée porteuse d’espoir vers un futur traitement de cette maladie ultra-rare.