Tenemos el privilegio de colaborar con equipos excepcionales y de primer nivel de todo el mundo. Hemos encargado un estudio exhaustivo del trastorno, investigado la complementación proteica y valorado la edición y el silenciamiento génicos. Actualmente nos centramos en un ambicioso proyecto de terapia de reemplazo génico y desarrollo de fármacos.

Sentar las bases para desarrollar terapias para NKX6-2

Proyecto 1 | 2022 – Actualidad

Durante los últimos tres años, investigadores del UCL Institute of Neurology, bajo la dirección del Dr. Viorica Chelban y del Professor Henry Houlden, han llevado a cabo estudios pioneros sobre la ataxia espástica y la leucodistrofia relacionadas con NKX6-2. Este proyecto se centró en comprender mejor la afección, identificar marcadores medibles de la enfermedad y dar los primeros pasos hacia posibles terapias génicas. 


El proyecto tenía tres objetivos principales:


  • Comprender mejor la enfermedad identificando a más personas con mutaciones de NKX6-2 en todo el mundo y estudiando cómo cambia la afección con el tiempo. 
  • Identificar «biomarcadores» —signos medibles de la enfermedad— que ayuden a vigilar su progresión y a comprobar si funcionan los tratamientos futuros. Esto incluyó analizar marcadores conocidos, como NfL (cadena ligera de neurofilamentos, un marcador del daño de las células nerviosas y de la progresión de la enfermedad), y desarrollar una prueba totalmente nueva específica para la proteína NKX6-2. 
  • Explorar en el laboratorio el potencial de la terapia génica, utilizando células derivadas de pacientes para comprobar si la introducción de una copia sana del gen podría restablecer los niveles de proteína.


Logros del proyecto: 


  • Creó una red internacional de colaboración y una base de datos de pacientes con NKX6-2.
  • Incorporó y estudió a más de 20 pacientes con NKX6-2 de Europa, Oriente Medio y Asia.
  • Desarrollamos y validamos nuevas pruebas de biomarcadores, incluido un ensayo específico para la proteína NKX6-2. 
  • Se completaron experimentos iniciales que demostraron que la transferencia génica a células de pacientes podría restaurar la función de la proteína. 
  • Compartió valiosos datos clínicos, de resonancia magnética (que muestran cambios en la estructura cerebral) y de biomarcadores para respaldar futuras investigaciones y el desarrollo de tratamientos.


Este trabajo es un primer paso importante. Ha sentado las bases para futuros ensayos clínicos, profundizado la comprensión de cómo evoluciona la enfermedad y abierto la puerta a posibles terapias génicas. Gracias a estos esfuerzos, la comunidad global de NKX6-2 está más cerca de contar con tratamientos eficaces que modifiquen el curso de la enfermedad para los entre 500 y 1.000 pacientes que se estima que hay en todo el mundo.

Terapia de Prime Editing para NKX6-2

Proyecto 2 | 2022 – 2024

Se concedió un segundo proyecto al profesor Jacques P. Tremblay, de la Universidad Laval en Canadá, para explorar un enfoque completamente novedoso: la edición Prime, una tecnología de edición genética de vanguardia basada en CRISPR/Cas9. Su equipo cuenta con una amplia trayectoria en la aplicación de técnicas similares a otras enfermedades genéticas, como la distrofia muscular de Duchenne y la ataxia de Friedreich, por lo que su laboratorio está especialmente preparado para este proyecto.


Este proyecto se centra en una mutación específica de NKX6-2 (c. 121 A>T) que causa ataxia espástica tipo 8, una leucodistrofia poco frecuente. NKX6-2 es esencial para la maduración de los oligodendrocitos, las células cerebrales responsables de producir mielina, la capa protectora que recubre las fibras nerviosas. El objetivo último de esta investigación era explorar si corregir esta mutación podría prevenir o revertir los síntomas de la enfermedad, empezando con estudios iniciales de laboratorio y avanzando, con el tiempo, hacia un posible tratamiento para los pacientes. 


Objetivos de la investigación:

  • Probar Prime Editing tanto en células del paciente como en células cultivadas en laboratorio (in vitro).
  • Explorar métodos de administración, como vectores virales y nanopartículas, para llevar el tratamiento a las células cerebrales.


Actualmente, esta tecnología plantea importantes desafíos para actuar sobre los oligodendrocitos. Sin embargo, a medida que avancen los conocimientos científicos y las tecnologías de edición genética, Prime Editing podría convertirse en una opción terapéutica precisa y personalizada para las personas con ataxia espástica tipo 8 relacionada con NKX6-2.

Restaurar la función de NKX6-2: estudio de prueba de concepto

Proyecto 3 | 2024 – 2025

Este proyecto, dirigido por el Dr. Federico Herrera en Portugal, explora una idea innovadora: si la complementación proteica podría restaurar la función de NKX6-2. La complementación proteica es una estrategia en la que los científicos intentan aportar una parte funcional de una proteína para reemplazar o «rescatar» la parte ausente o defectuosa. En teoría, el fragmento de proteína añadido podría unirse a la proteína defectuosa o truncada, o interactuar con ella, para restaurar parte o la totalidad de su función normal. Este enfoque novedoso se ha probado en otras afecciones, incluida la distrofia muscular, pero todavía no se ha aplicado a NKX6-2.


Aunque esta idea es innovadora, los expertos que la evaluaron señalaron que presenta numerosos desafíos. Aún no está claro si la complementación de proteínas funcionará en el caso de NKX6-2, y existen importantes lagunas en los modelos experimentales y los biomarcadores. Si bien el concepto es novedoso, los evaluadores consideraron que actualmente es muy poco probable que conduzca a un tratamiento para la ataxia espástica tipo 8 relacionada con NKX6-2, y que su valor reside más en impulsar los conocimientos científicos básicos que en desarrollar un tratamiento de forma inmediata.

Evaluación de la tecnología de oligonucleótidos antisentido (ASO): silenciamiento génico

Proyecto 4 | 2025

En colaboración con n-Lorem Foundation (www.nlorem.org)


Para expresar un gen, como NKX6-2, el ADN de una célula se transcribe (se copia) en ARN mensajero (ARNm), que la célula puede leer y traducir para producir una proteína funcional. En las enfermedades genéticas, la secuencia de ADN está alterada, lo que da lugar a un ARNm alterado y a una proteína disfuncional. Los oligonucleótidos antisentido (ASO) son pequeñas moléculas de ADN o ARN diseñadas para interactuar con secuencias específicas de ARNm y tratar enfermedades genéticas. Esta interacción puede degradar el ARNm para impedir la producción de la proteína, o modificar su procesamiento (conocido como splicing) para corregir la proteína resultante. 


n-Lorem Foundation es una organización sin ánimo de lucro especializada en desarrollar tecnología ASO personalizada para pacientes con enfermedades ultrarraras. Su equipo de expertos evaluó la genética subyacente al trastorno relacionado con NKX6-2 y, lamentablemente, concluyó que la tecnología ASO no es adecuada para esta enfermedad. El trastorno relacionado con NKX6-2 está causado por variantes genéticas con pérdida de función que alteran la función habitual de unión al ADN de NKX6-2. Las variantes más comunes generan señales de «parada» prematuras que provocan la degradación rápida del ARNm de NKX6-2. Como resultado, no hay ARNm disponible con el que puedan interactuar los posibles ASO, lo que limita el potencial terapéutico de este enfoque. En el caso de otras variantes, se siguen produciendo ARNm y proteína, aunque la proteína no es funcional. Estas alteraciones genéticas no se pueden corregir modificando el empalme, por lo que la tecnología ASO no puede restablecer la función de la proteína.

Desarrollo de un tratamiento de reemplazo génico para NKX6-2

Proyecto 5 | 2025 – Actualidad

En septiembre de 2025 comenzó un nuevo proyecto de investigación de dos años, dirigido por Dr. Steven Gray y Dr. Xin Chen, del University of Texas Southwestern Medical Center. El equipo está formado por expertos de renombre mundial en el desarrollo de nuevas terapias para niños con enfermedades monogénicas poco frecuentes que afectan al sistema nervioso. Desarrollarán una terapia génica para llevar una copia sana del gen NKX6-2 directamente a los oligodendrocitos del cerebro. 


Este trabajo incluirá:

  • Diseñar y probar una nueva terapia de reemplazo génico para NKX6-2 y un sistema para administrarla.
  • Estudiar y caracterizar las características de la enfermedad en un modelo de ratón con el gen NKX6-2 inactivado.
  • Evaluar la seguridad del tratamiento en ratones sanos. 
  • Utilizar el modelo de ratón NKX6-2 para comprobar si la terapia génica puede mejorar los síntomas cuando se administra en una fase temprana o más avanzada de la enfermedad.


Si tiene éxito, esta investigación podría sentar las bases del primer ensayo de terapia génica para pacientes con NKX6-2. Aunque aún está en sus primeras etapas, representa un paso esperanzador hacia un futuro tratamiento para esta afección extremadamente poco frecuente.